Lê Trọng Thứ sinh năm Giáp Tuất (1694), ngày 30 tháng Giêng, giờ Thìn.[5] Tổ tiên dòng họ Lê ở thôn Đồng Phú, xã Độc Lập vốn xuất thân từ nhà họ Lý ở huyện Đông Ngàn, xứ Kinh Bắc (nay là tỉnh Bắc Ninh) vốn dòng dõi danh gia vọng tộc. Tổ bốn đời họ Lê làm tới chức Binh bộ thượng thư. Ông nội Lê Trọng Thứ là Phúc Thiện Công được tặng chức Thượng thư Bộ Công và được hưởng tập ấm về Diên Hà làm quan. Gia đình nhà Lê vì chạy loạn mà phải dạt về làng Vị Dương (Thái Thụy ngày nay) dạy học. Gia cảnh ngày một nghèo nàn nhưng Lê Trọng Thứ vẫn quyết tâm học hành đến nơi đến chốn. Thuở còn nhỏ, ông có tên là Lê Phú Thứ, khi lớn lên vào triều được chúa Trịnh yêu mến mà đổi thành Lê Trọng Thứ. Lớn lên trong gia đình khoa bảng, ông thường được khen là người thông tuệ, nổi tiếng thông minh và có hiếu với cha mẹ.[6][7]

Thân sinh ra Lê Trọng Thứ là cụ Phúc Lý, nho sinh nhà nghèo, nhưng chăm chỉ học hành, có hoài bão lớn, thi đỗ Sinh đồ (tú tài), làm nghề dạy học. Cụ Phúc Lý lấy cụ bà họ Phạm con một ông Quan, người thôn Long Nãi- xã Độc Lập, huyện Hưng Hà, tỉnh Thái Bình làm vợ, và sinh hạ được hai người con trai là cụ Phúc Minh (hiệu Phúc Minh công) và cụ Lê Trọng Thứ.[8]